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          2009年科研進展

          《Cancer Research》封面文章發表我所人源5,10-次甲基四氫葉酸合成酶(hMTHFS)及復合物的研究成果

          發布時間:2009年09月16日

            9月15日,癌癥研究方面的著名期刊《Cancer Research》以封面文章的形式發表了劉志杰課題組在肝臟疾病相關蛋白質結構與功能研究方面的最新成果:《通過N10取代的葉酸類似物抑制人源5,10-次甲基四氫葉酸合成酶的結構基礎》(http://cancerres.aacrjournals.org/)。 

            葉酸依賴型單碳代謝途徑與一些重要的生命活動密切相關,如嘌呤、胸苷和氨基酸代謝等,對細胞的增殖和分化有著重要的調控作用。該代謝途徑中的許多催化酶是癌癥化療和其它代謝類疾病的重要靶標,目前市場上已有多種以該代謝途徑中的催化酶為靶標的藥物用于臨床?!?nbsp;

            人源5,10-次甲基四氫葉酸合成酶(Homo sapiens 5,10-methenyltetrahydrofolate synthetase簡稱hMTHFS,酶學分類名:EC 6.3.3.2)位于單碳代謝途徑的起始點,對代謝途徑下游單碳代謝的調控非常重要。針對癌癥引起的基因組甲基化異常、DNA和RNA的完整性、DNA的修復能力等,hMTHFS都是一個非常關鍵的調控位點。因此,hMTHFS也是一個極具潛力的藥物靶點。

            由于長期以來缺乏hMTHFS的三維結構,人們對其催化和調控的分子機制缺乏深入的了解,以hMTHFS為靶標的藥物研發也進展緩慢。劉志杰課題組的該項研究工作報道了該催化酶的四種不同的復合物模型,其中包括hMTHFS-ATP-底物的反應中間態和產物的結構,首次向人們揭示了hMTHFS催化反應活性位點的組成、參與催化反應的重要氨基酸以及催化反應的詳細過程。該項研究成果為后續的基于結構的藥物設計提供了寶貴的結構信息,為癌癥化療和代謝疾病治療的新藥研制奠定了基礎。

            該項工作主要由博士后武棟完成,張榮光研究員亦參與了部分研究工作。該研究課題得到了國家自然科學基金委、科技部、衛生部和中國科學院的資助。

          A:人源及其復合物的結構示意圖

          B:人源及其復合物的表面靜電展示圖

           

          (綜合處報道)

          (2009年9月16日)

           

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