<address id="uqqsu"><pre id="uqqsu"><span id="uqqsu"></span></pre></address>

        <track id="uqqsu"></track>
        1. 當前位置:  首頁 >> 科研進展 >> 2011年科研進展

          2011年科研進展

          Nature Structural & Molecular Biology

          發表生物物理所王大成院士研究組和江濤研究組合作研究成果

          發布時間:2011年11月29日

            近日,國際著名期刊Nature Structural & Molecular Biology發表了中國科學院生物物理所王大成院士研究組和江濤研究組合作完成的研究成果——與神經退行性疾病相關的重要蛋白Aprataxin同源物Hnt3 與DNA復合物的晶體結構研究 (Crystal structures of aprataxin ortholog Hnt3 reveal the mechanism for reversal of 5′-adenylated DNA, Nature Structural & Molecular Biology 18, 1297–1299, 2011)。

            DNA損傷正常修復的錯失會導致多種疾病,其中最具代表性的是神經功能紊亂,遺傳不穩定增加及癌癥。在各種不同類型的DNA損傷中,單鏈斷裂最常見,每天在細胞中發生的頻率成千上萬,如果修復錯失即導致疾病。近期發現一種遺傳性神經變性病I型共濟失調伴眼動失能癥(AOA1)與一類DNA 單鏈損傷修復蛋白Aprataxin相關,編碼該蛋白的基因APTX 的突變直接導致AOA1的發生。AOA1 是一種神經系統紊亂疾病,主要病征為小腦萎縮,感覺神經病變,導致運動協調喪失,眼動不能等進行性殘疾病損,患者將終結于輪椅生活。已知AOA1廣泛分布于英、美、德、法、澳、意、日、葡等國家。 顯然,揭示這一過程的分子機理具有重要意義。

            研究確認,Aprataxin 是一種DNA單鏈損傷修復酶,可直接催化去除單鏈斷口污染加合物上的5’-腺苷酸,使因錯失而中斷的DNA連接反應得以逆轉。Hnt3蛋白是人源Aprataxin在裂殖酵母中的直系同源物,它們間具有基本相同的生化、分子生物學和功能特性。該文報道了Hnt3蛋白及其與缺口DNA、反應產物AMP復合物的三維結構及其功能作用的結構機理。三元復合物結構組建了一個獨特的Hnt3與DNA辨識、作用和反應的分子平臺,反映了Hnt3在反應前和反應后與產物結合狀態的結構基礎和分子細節,包括:(1)Hnt3/Aprataxin是廣泛存在的組氨酸三聯體(HIT)超家族的特殊成員,由二個結構單元組成:活性位點HIT domain,DNA結合位點ZF domain,它們像兩只“分子手”各自與DNA單鏈相互作用,跨越9-bp DNA雙螺旋區,覆蓋DNA主槽表面;(2)其間復雜的相互作用使靠近斷口的DNA彎折,擾動缺口上的‘污染物’(5’-腺苷酸)構象外翻并‘脆弱化’,形成有利于反應的底物活化結構;(3)在此基礎上,通過HIT超家族通用的催化機理切除‘污染分子’,完成對切口阻斷的校正;(4) Hnt3 只與DNA主鏈作用,無序列依賴性,它只對腺苷酸化的DNA缺口敏感,是一個不受化學專一性制約通用校正器。結構研究揭示,Hnt3/Aprataxin通過這一復合物相互作用平臺,以缺口感受器和單鏈斷口校正器發揮功能作用;(5)上述以結構為基礎的主要機理性結論與目前已經報道的相關生化和分子生物學研究結果基本一致,因此這一結構反映了生理狀態下DNA腺苷酸化的組裝模式,揭示了Hnt3/Aprataxin突變導致AOA1神經疾病的主要分子機制和結構基礎。

            與此同時,該研究通過定點突變及其與DNA相互作用實驗揭示了Hnt3發揮功能的若干關鍵氨基酸,揭示Aprataxin 多種致病突變體是通過不同方式(如損害其與底物DNA的親和力和去腺苷化酶活性,降低結構穩定性等)干擾DNA損傷的正常修復,進而導致神經系統疾病的結構基礎。

            該研究對AOA1神經變性疾病的發生機制提供了精確、定量的新知識、新原理,從而成為針對該類疾病創新生物醫藥研發的重要基礎。

            這項工作主要由生物物理所的龔勇副研究員、山東大學的朱德裕講師和生物物理所的丁璟珒助理研究員等共同完成。

            該項研究課題得到了科技部,國家自然科學基金委和中國科學院的資助。

          圖:Hnt3與雙鏈DNA和AMP復合物的晶體結構。

           

          (綜合處報道)

          (2011年11月29日)

          (供稿:丁璟珒)

           

            附件下載:
          公交上拨开少妇内裤挺进去

                <address id="uqqsu"><pre id="uqqsu"><span id="uqqsu"></span></pre></address>

                <track id="uqqsu"></track>