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          2014年科研進展

          CCP6蛋白調控血液巨核細胞譜系發育機制的新成果

          發布時間:2014年10月21日

            2014年10月20日,權威實驗醫學雜志《Journal of Experimental Medicine》在線發表了范祖森研究組與田勇研究組合作題為“Cytosolic carboxypeptidase CCP6 is required for megakaryopoiesis through modulating Mad2 polyglutamylation ”的研究論文,首次報道了胞內羧肽酶CCP6及其調控的Mad2蛋白的多聚谷氨酸化修飾對造血譜系發育中骨髓巨核細胞成熟具有重要的調控作用。

            血液是維持機體生理功能重要的組成部分,然而,血液細胞譜系建立的機制仍尚未闡明。血小板在機體止血、新生血管形成以及天然免疫等過程中發揮著重要的生理作用。骨髓巨核細胞是血小板發育的前體細胞,關于骨髓巨核細胞生成、發育及成熟分化的分子機制目前闡釋的并不清楚。范祖森研究組與田勇研究組合作,利用基因敲除小鼠模型系統探討了羧肽酶CCP6蛋白對骨髓巨核細胞定向發育調控的分子機制。研究發現,胞內羧肽酶CCP6的基因敲除小鼠體內血小板增多、功能異常、骨髓巨核細胞增生,脾內也出現明顯的巨核細胞增生灶。CCP缺陷小鼠巨核細胞在超微結構觀察中呈現明顯的不成熟特征,DNA倍性低,成熟障礙。通過Pulldown及質譜分析鑒定了有絲分裂紡錘絲檢查點蛋白Mad2可以與CCP6相互作用。CCP6的基因敲除使Mad2蛋白的多聚谷氨酸化修飾程度增加。研究鑒定了巨核細胞中,調控添加多聚谷氨酸化酶TTLL4及TTLL6高表達,在體外重組的谷氨酸化修飾體系中,TTLL4/6可以為Mad2加谷氨酸化修飾,CCP6可以去除Mad2蛋白的谷氨酸化修飾。進一步鑒定了Mad2蛋白發生谷氨酸化修飾的位點,通過移植實驗研究觀察到TTLL6及Mad2的谷氨酸化修飾調控了巨核細胞體內發育成熟過程。還發現,谷氨酸化修飾的Mad2結合Aurora B激酶的能力增強,CCP6的基因敲除促使Aurora B的磷酸化水平增強、活性提高。研究結果表明,機體內CCP6和TTLL6通過調節Mad2的谷氨酸化修飾,調控了巨核細胞的成熟以及血小板的產生。我們的研究成果為揭示血小板的產生機制提供了重要的實驗依據,為血小板的再生醫學研究提供了重要的理論基礎。

            范祖森研究員和田勇研究員為本文的共同通訊作者。范祖森研究組的副研究員葉步青、助理研究員李翀及博士研究生楊昭為本文的共同第一作者。所實驗動物中心副研究員郝俊峰主要負責CCP6動物模型的病理表型篩選和部分分析工作。北京大學第三醫院的李義博士、所生物成像中心助理研究員孫磊也參與了部分工作。此外,范祖森研究組的王彥英、杜穎、郝璐、劉本宇、王碩、夏朋延、黃貫嶺及已畢業博士生王麗對本研究也做出了重要貢獻。該工作得到中科院先導項目、科技部、國家自然基金委、中國博士后基金等資助。

            文章鏈接:http://jem.rupress.org/content/early/2014/10/15/jem.20141123.full.pdf+html 

          圖:CCP6基因缺失導致小鼠脾臟腫大和血小板功能障礙。

           

          (供稿:范祖森課題組)

           

            附件下載:
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