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          李新建團隊揭示ATF4依賴的果糖代謝促進膠質瘤的惡性進展

          發布時間:2022年10月17日

            多形性膠質母細胞瘤(Glioblastoma multiforme,GBM)是一種惡性程度極高的腦部腫瘤。在正常生理條件下,GBM利用葡萄糖作為主要能量物質來源支持腫瘤細胞的快速增殖,此外,其它營養物質,如果糖、氨基酸和脂肪酸等,也可作為GBM的能量來源。流行病學研究表明果糖的過量攝取與腫瘤惡性進展密切相關。在哺乳動物細胞中,果糖代謝通路與葡萄糖代謝通路的起始階段不同, GLUT5(由SLC2A5基因編碼)負責把果糖轉運進入細胞,在細胞中果糖被ketohexokinase磷酸化轉化成1-磷酸果糖,隨后 aldolase B將一分子1-磷酸果糖裂解為一分子甘油醛和一分子磷酸二羥丙酮,兩者分別通過被triokinase磷酸化和異構化轉化為3-磷酸甘油醛,進入糖酵解代謝途徑。

            在哺乳動物中,整合應激反應(Integrate Stress Response,ISR)可分為以下四種:內質網應激、氨基酸缺乏應激、病毒感染應激和血紅素缺陷應激,對應激活以下四種蛋白激酶:PERK、GCN2、PKR和HRI。已有的研究表明這四種蛋白激酶可通過磷酸化蛋白翻譯起始因子eIF2α選擇性激活轉錄因子ATF4的翻譯,隨后ATF4激活其下游靶基因的表達完成細胞應激反應程序。

            2022年10月16日,中國科學院生物物理研究所李新建研究團隊在《Nature Communications》雜志上在線發表了題為"ATF4-dependent fructolysis fuels growth of glioblastoma multiforme"(https://doi.org/10.1038/s41467-022-33859-9)的研究論文。該研究揭示了GBM在葡萄糖缺乏條件下激活細胞ISR,通過針對ATF4染色質免疫共沉淀的高通量測序(ATF4 ChIP-Seq),研究人員發現ATF4能夠結合在果糖代謝通路中的兩個關鍵蛋白(GLUT5和ALDOB)編碼基因的啟動子區域并激活這兩個蛋白的表達,通過基因編輯破壞SLC2A5ALDOB啟動子區域與ATF4結合的DNA序列能有效抑制ISR誘導的果糖代謝。進一步的功能研究結果發現從基因水平以及小分子抑制劑水平阻斷ISR誘導的果糖代謝能夠顯著抑制GBM以果糖(非葡萄糖)為供能物質條件下的細胞增殖和克隆形成能力。并且,在裸鼠移植瘤模型中,研究人員發現GBM組織中廣泛存在著由葡萄糖缺乏導致的ISR, 阻斷ISR誘導的果糖代謝能有效延緩GBM的進展。以上證據提示果糖是GBM在葡萄糖缺乏條件下的替代供能營養物質,因此,GBM病人應警惕高果糖飲食,設計小分子藥物靶向果糖代謝是潛在的GBM治療手段。

          圖. ATF4介導的果糖代謝促進膠質瘤的惡性進展。在能量應激(葡萄糖缺乏)條件下蛋白激酶GCN2和PERK通過磷酸化蛋白翻譯起始因子eIF2α選擇性激活轉錄因子ATF4的翻譯,ATF4結合在果糖代謝通路中的兩個關鍵基因SLC2A5ALDOB的啟動子區域并激活這兩個基因的表達誘導的果糖代謝,為葡萄糖缺乏的GBM細胞提供能量來源并維持腫瘤惡性進展。

            中國科學院生物物理研究所博士后陳超、張振興為該論文的共同第一作者,中國科學院生物物理研究所李新建研究員為該論文的通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委、中國科學院和國家重點研發計劃的經費支持。

            文章鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-33859-9

           

          (供稿:曾益新/李新建研究組)

           

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