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          研究揭示Sarbecovirus輔助蛋白ORF6劫持細胞核孔復合物并抑制天然免疫的分子機制

          發布時間:2022年09月06日

            物質在細胞核和細胞質的正常轉運對于細胞正常生理功能的維持是必須的,而在病毒感染時,其對于細胞抗病毒狀態的建立同樣至關重要。病毒在與宿主長期的博弈過程中,進化出了多種手段來逃逸宿主的抗病毒反應;其中,干擾核質轉運過程、阻止細胞建立合適的抗病毒環境,是病毒重要的策略之一。

            中國科學院生物物理研究所鄧紅雨課題組和高璞課題組曾在2020年合作解析了皰疹病毒MHV-68 ORF10蛋白與宿主mRNA轉運復合物Rae1-Nup98的三元復合物結構,并揭示了ORF10選擇性抑制mRNA出核轉運的分子機理(PNAS, 2020)。在該工作中,研究者意外發現,完全不同的病毒蛋白(皰疹病毒ORF10蛋白和水泡性口炎病毒基質蛋白M)都可以結合到Rae1-Nup98的RNA結合口袋,提示該位點是病毒拮抗細胞抗病毒功能的重要靶點。

            Sarbecovirus(包含SARS-CoV-2、 SARS-CoV等病毒)不僅在S蛋白上發生大量突變,突破中和抗體、疫苗的保護作用,且其編碼的多個輔助蛋白也具有抑制宿主天然免疫的能力。研究發現,SARS-CoV-2輔助蛋白ORF6與Rae1-Nup98互作,并抑制宿主天然免疫反應。然而,ORF6與Rae1-Nup98復合物互作的結構基礎以及ORF6發揮抑制功能的詳細分子機制,目前尚不清楚。為此,鄧紅雨課題組與中國醫學科學院病原所崔勝課題組合作開展研究,于8月15日在《Nature Communications》雜志在線發表了題為"Structural Basis for Sarbecovirus ORF6 Mediated Blockage of Nucleocytoplasmic Transport"的論文。

            研究人員分別解析了SARS-CoV-2和SARS-CoV 的輔助蛋白ORF6 C-末端片段(CTT)與細胞核孔復合物組分Rae1-Nup98形成的2個復合物晶體結構,進而利用生化、生物物理和細胞功能實驗等多種技術揭示了ORF6 阻礙蛋白、mRNA等物質的核孔雙向運輸以及抑制細胞抗病毒免疫應答的分子機制。研究人員將解析的Sarbecovirus ORF6 CTT- Rae1-Nup98復合物的結構(2.85 Å 和2.39 Å)與已知結構數據庫進行比對分析,發現Sarbecovirus ORF6與水皰性口炎病毒M蛋白和皰疹病毒ORF10相似,這些病毒蛋白的靶點均位于Rae1-Nup98復合物表面的mRNA結合口袋。利用ITC、EMSA等技術,進一步證明了ORF6 CTT與mRNA競爭結合Rae1-Nup98的mRNA結合口袋,從而解釋了ORF6抑制mRNA核-質運輸的原理。

            接下來,研究人員對ORF6進行系統突變,并通過Co-IP實驗、GFP報告基因的表達測定、GFP-mRNA的核質分布測定、干擾素報告系統以及免疫熒光等實驗,明確了ORF6與Rae1-Nup98互作的關鍵氨基酸位點,揭示了ORF6 CTT與 Rae1-Nup98的親和力與ORF6抑制mRNA出核以及STAT分子入核的功能正相關,同時提出了ORF6 CTT作為一種新型免疫調節劑的潛在應用前景。該工作也進一步證明了Rae1-Nup98的mRNA結合口袋可以被不同的病毒蛋白所劫持,同時也為設計新的抗病毒方案提供了思路。

          SARS-CoV-2/SARS-CoV ORF6與Rae1-Nup98的復合物晶體結構及其對核質轉運的抑制作用

            崔勝和鄧紅雨研究員為論文的共同通訊作者,崔勝課題組副研究員高小攀,鄧紅雨課題組助理研究員田華彬以及崔勝課題組博士后朱凱翔為論文的共同第一作者。該研究獲得中國醫學科學院醫學科技創新工程、科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中科院戰略性科技先導專項(B類)、北京市自然科學基金等的資助。

            文章鏈接:https://rdcu.be/cTGDb

           

          (供稿:鄧紅雨研究組)

           

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