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          “向內而生”--多囊泡體生成之謎

          發布時間:2022年09月28日

            多囊泡體(multivesicular bodies, MVBs)是單層膜包被的、直徑在200~1000 nm之間,腔內包含多個微小囊泡的晚期內吞體。MVB最初是在20世紀50年代的神經系統被觀測到,其辨別的"金標準"是電鏡下一個大的囊泡包含多個腔內囊泡(intralumenal vesicles, ILVs)的特殊形態。作為細胞內的一種重要細胞器,MVB主要負責遞送內吞途徑上的貨物分子到溶酶體中降解和循環利用,調控營養攝取、免疫和信號轉導等生物學過程。此外,MVB也可與細胞質膜融合釋放ILV,以外泌體的形式發揮細胞間通訊作用。病理條件下,腫瘤組織分泌的外泌體可通過改變腫瘤微環境、促進血管發生和修飾機體免疫系統促進腫瘤的發生發展[1]。因此,作為溶酶體降解通路的關鍵遞送路徑和外泌體生成的起源,MVB生成的機制研究具有重要的生理和臨床意義。


          圖1:MVB及其在細胞中的主要命運[2]

            MVB廣泛存在于從酵母到高等哺乳動物的真核細胞內,其形態、分布、組成內容物及在細胞內的去向具有高度異質性,并和特定生理功能相關聯,暗示細胞內存在著多樣化的機制介導不同MVB類群的產生。MVB由早期內吞體不斷成熟而來,其腔內囊泡的形成伴隨著內吞體膜上貨物分子的分選富集、膜內陷及出芽等膜重塑過程。近年來的研究鑒定了多個調控MVB生成的因子,根據其效應蛋白和作用機制劃分,這些因子調節MVB形成的機制可分為3大類:ESCRT復合物依賴的機制、特定脂質分子驅動的機制和四次跨膜家族蛋白驅動的機制[3]。

            ESCRT依賴的MVB生成通路

            內吞體運輸必需分選復合物(endosomal sorting complexes required for transport, ESCRT)在調控MVB的形成中發揮關鍵作用。經典的ESCRT通路包含5個不同的復合物ESCRT-0、 -I、-II、-III和相關的AAA-ATP酶復合物VPS4。在形成降解性MVB中,ESCRT復合物的功能研究得較為清楚。在這一過程中,ESCRT復合物通過在內吞體膜上時序性招募組裝,最終介導泛素化的膜受體蛋白被分選至ILV中,進而送至溶酶體被降解。具體來說,首先內吞體膜上的PI3P和泛素化的受體蛋白招募ESCRT-0到內吞體膜上,ESCRT-0通過與網格蛋白的相互作用,在膜上團聚形成微結構域,富集貨物蛋白于特定位置;然后,ESCRT-0接著招募ESCRT-I,將泛素化的貨物蛋白呈遞給ESCRT-I, ESCRT-I繼續招募ESCRT-II,組裝成超大復合物,誘導內吞體膜發生形變, 把分選的貨物蛋白聚集在出芽位置;ESCRT-II繼續招募ESCRT-III, 促進ESCRT-III組分在內陷囊泡的"頸部"區域多聚化形成絲狀螺旋,進一步收緊囊泡"頸部"區域,同時誘導貨物蛋白的去泛素化;最后,VPS4復合物誘導ESCRT-III復合物去組裝,促進內陷囊泡的"鎰縮",從膜上脫離下來,同時回收利用ESCRT-III組分[4- 5]。


          圖2:經典的ESCRT通路調控MVB生成模式圖[5]

            除了上述需要所有ESCRT組分參與的經典ESCRT通路,近年來的研究也鑒定了多條只需要部分ESCRT組分參與的MVB生成調控機制。例如,(1)酵母里的Bro1蛋白可以作為泛素受體,與ESCRT-0組分并行地調控ILV形成;(2)Bro1蛋白可替代ESCRT-I和ESCRT-II的功能,作為ESCRT-0和ESCRT-III的直接橋梁蛋白,介導ESCRT-III組分的招募和下游的ILV形成。在哺乳動物細胞中,研究者們發現ALIX蛋白以不依賴ESCRT-0、而依賴ESCRT-III的機制參與包裹Syndecan-syntenin貨物的MVB形成。此外,也有研究表明ALIX蛋白可通過與晚期內吞體上的溶血磷脂酸的結合進而直接招募ESCRT-III調控MVB形成。最后,另一個包含Bro1結構域的HD-PTP蛋白可作為支架蛋白組成性地招募ESCRT-0、-I和-III組分,介導ILV形成[4]。值得一提的是,上述非經典的ESCRT通路似乎都需要ESCRT-III組分的參與來調控MVB形成。

            特定脂質分子驅動的MVB生成機制

            除了ESCRT組分及其相關蛋白質,MVB也可以不依賴ESCRT途徑而由特定脂質分子介導形成。目前發現參與調控MVB形成的脂類主要包括神經酰胺、磷脂酸、鞘氨醇-1-磷酸等。有別于經典的ESCRT通路研究,這些脂類具體的作用機制仍不是很清楚。根據鑒定到的脂類調控因子的性質和相關研究結果,研究者們提出的假說主要包括以下3種:(1)神經酰胺可促進內吞體膜上富含鞘磷脂的"脂筏"微結構域的形成和進一步擴張,從而誘導內吞體膜的出芽生長;(2)神經酰胺和磷脂酸等脂類結構上類似椎形,即具有較小的親水頭部和較大的疏水尾巴,因此當其嵌入到內吞體膜上時能誘發自發的負性曲度(即膜向內凹陷),從而促進ILV的形成。(3)鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate, S1P)可以作為脂類信號,激活下游S1P受體,激活的S1P受體通過激活調控微絲聚合的小G蛋白CDC42和Rac1,促進內吞體膜上微絲的聚合促進貨物分選至ILV,從而調控MVB形成[6-9]。

            四次跨膜家族蛋白驅動的MVB生成機制

            此外,近年來的研究也鑒定了多個四次跨膜家族蛋白成員(CD63、CD9、CD82、CD81等)參與調控分泌型MVB和外泌體的生成,但是其具體的調節機制仍不是很清晰。根據該家族蛋白的特性和研究結果,研究者們提出的假說是四次跨膜家族蛋白與較多蛋白質存在相互作用,并且該類蛋白質之間同樣容易形成多聚復合物,因此傾向于在內吞體膜上團聚成簇,形成所謂的"四次跨膜蛋白富集微結構域",從而可以有效促進其他貨物蛋白在內吞體膜上的分選富集和ILV形成[8]。

            展望

            盡管目前關于MVB生成的研究很多,也揭示了許多介導ILV形成的調控因子和作用機制,但MVB領域仍然存在很多未被解決的問題。比如,上述三大類機制之間是否存在協同調控,ESCRT組分在調控ILV形成過程中是否也通過影響脂類或四次跨膜蛋白來實現或者反之?另外,貨物分子本身是否也決定內吞體膜上內陷形成的時間和位置?以及MVB降解或分泌的命運是如何決定和調控的?未來這些問題的回答都將加深我們對這一領域的理解。

            參考文獻:

            1. Hanson P I, Cashikar A. Multivesicular body morphogenesis. Annu Rev Cell Dev Biol, 2012, 28: 337-362

            2. Colombo M, Raposo G, Thery C. Biogenesis, secretion, and intercellular interactions of exosomes and other extracellular vesicles. Annu Rev Cell Dev Biol, 2014, 30: 255-289

            3. Teng F, Fussenegger M. Shedding light on extracellular vesicle biogenesis and bioengineering. Adv Sci (Weinh), 2020, 8(1): 2003505

            4. Vietri M, Radulovic M, Stenmark H. The many functions of ESCRTs. Nat Rev Mol Cell Biol, 2020, 21(1): 25-42

            5. Henne W M, Buchkovich N J, Emr S D. The ESCRT pathway. Dev Cell, 2011, 21(1): 77-91

            6. Trajkovic K, Hsu C, Chiantia S, et al. Ceramide triggers budding of exosome vesicles into multivesicular endosomes. Science, 2008, 319(5867): 1244-1247

            7. Kowal J, Tkach M, Thery C. Biogenesis and secretion of exosomes. Curr Opin Cell Biol, 2014, 29: 116-125

            8. Hessvik N P, Llorente A. Current knowledge on exosome biogenesis and release. Cell Mol Life Sci, 2018, 75(2): 193-208

            9. Kajimoto T, Mohamed N N I, Badawy S M M, et al. Involvement of Gβγ subunits of Gi protein coupled with S1P receptor on multivesicular endosomes in F-actin formation and cargo sorting into exosomes. J Biol Chem, 2018, 293(1): 245-253

            作者簡介:

            

            施雷玲

            博士期間師從于中科院生物物理所王曉晨研究員,研究方向為微絲骨架交聯蛋白調控多囊泡體生成的機制探究。目前就職于紐英倫生物技術(北京)有限公司。

           

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